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PEG 双抗ADC技术 (P-BsADC)
来源: | 作者:康源久远 | 发布时间: 2022-02-11 | 5562 次浏览 | 分享到:

ADC技术背景介绍

抗体类药物在过去20年中有着飞跃的发展。到目前为止,有近100个抗体类药物在市场上销售。特别是最近5、6年间(2014-2020),将近55个抗体药进入市场。按类别划分,单抗占据了82个,双抗只有3个,单抗ADC有12个,双抗ADC还没有上市药,临床研究也只有为数不多的几个处于临床一期阶段。


ADC技术从概念一开始提出想要解决的问题是小分子药物的毒性问题,遗憾的是到目前为止,虽然与小分子药相比有了很大进步,但就ADC技术本身而言,现在最大需要克服的问题还是毒性问题。截止到目前, FDA已批准了12个ADC,但仔细搜索发现,12个被FDA批的ADC中有9个带有Black Box Warning,表明毒性问题还是没有解决。其次,小分子毒素与抗体直接链接在体内循环时导致的脱落也违背了ADC技术的初衷。比如被批的Sacituzumab govitecan(IMMU-132), t1/2 只有11-14hr,也就是说,约一半的小分子毒素在约12小时内从抗体上脱落,产生毒副作用。又比如,传统的带Fc的ADC和巨核细胞的FcγR结合后都会被内吞输送到溶酶体降解,而被降解释放后的小分子就会杀灭巨核细胞,使其停止生产血小板,导致严重的血小板减少毒副作用。 T-DM1 临床三期有13%患者有 > grade 3的这种毒副作用,这直接导致了T-DM1的dose-limiting toxicity (Krop IE, et. al. J Clin Oncol, 30, 3234–41, 2012)。再比如,带Fc的ADC可以和正常细胞中的mannose receptor 结合,导致许多在临床上观察到的ADC的脱靶毒性 (Gorovits, B. et.al. 2013, Cancer Immunol Immunother 62, 217-223)。另外,DS-8201a 临床1期 > grade 3 有 43.6% (PPT from Daiichi Sankyo Co.2017,Yuki Abe, Ph.D.), 临床二期(DESTINY-Lung01)> grade 3有52.4%, 严重不良反应率为16.7%,不良反应相关治疗终止率23.8%,剂量减量率为38.1%,治疗中断率为59.5%。所有这些数据显示的毒副作用直接限制了治疗使用剂量,缩小了治疗窗口。

 

ADC面临的主要挑战:

1)疏水性小分子药与抗体直接链接导致ADC疏水性的显著增加,产生免疫原性。

2)高DAR(Drug Antibody Ratio)值的ADC有时会在体内活性不增反降, 毒性也随之增强,原因是高DAR带来的强疏水性,使进入体内的ADC药物分子被认为外来物,药物在体内被加速降解排除,导致体内活性降低,毒性增强;

3)小分子药与抗体连接的化学键的不稳定性导致毒素的脱落,造成毒性;

4)携带Fc的ADC可以和巨核细胞FcγR结合或和正常细胞中的mannose receptor结合,被内吞后输送到溶酶体降解,降解的细胞毒小分子会杀灭这些正常细胞,从而导致严重的脱靶毒副作用;

5)强疏水性小分子细胞毒化合物也直接影响抗体的pK、组织分布,溶解度、以及聚合物的形成;

6)随机偶联技术得到的ADC在药物的稳定性,内吞,对受体的结合能力,  pK都有负面影响 (随机在轻链或重链上耦合会产生非常不同的PK);

7)随机耦合产生的CMC 和 regulatory 的问题;

8)随机耦合导致的产物临床用量很难被精确控制的问题;

 

传统技术制备“双抗”ADC是难上加难

现今虽然约有100个双抗和100个单抗ADC候选药在不同阶段的临床试验,但双抗ADC 进入临床阶段的只有几个。极少的双抗ADC进入临床的原因很大程度上是因为双抗制备技术与ADC制备技术的“冲突”,以及随之带来的高毒性等因素而造成的。业内人士都知道制备双抗避免错配是一个极大的挑战,而在制备ADC过程中,还存在非定点连接以及非均一的DAR的缺点,这些都会直接影响到双抗ADC的毒性和药效,最终导致临床试验的失败。其次,制备ADC使用的打断二硫键后进行定点连接药物的金典方法用于双抗ADC的制备时将面临巨大挑战,原因是用这种制备方法形成的双抗ADC稳定性会存在很大问题。这些因素也许可以解释为什么现在只有寥寥无几的几个双抗ADC处在临床一期阶段。


康源久远双抗ADC(P-BsADC)技术介绍

康远久远的双抗ADC技术平台与传统ADC技术完全不同。传统的ADC是直接将药物连接在抗体上,从而带来制备和应用上的极大挑战。康远久远的双抗ADC技术是把药物直接连接在PEG长链上,所形成的聚乙醇偶联药物(PEGylated drug conjugate)再与双抗连接,这样就可以克服制备传统双抗ADC及应用的不足。


康源久远双抗ADC没有Fc,不会有Fc/FcγR 介导的巨核细胞内吞产生的毒性;也不会与mannose receptor结合后产生的毒性。小分子毒素是直接通过酰胺键等稳定性化学键与PEG相连,体内循环时不会从PEG上脱落。此外,均一的DAR也保证了药物的安全性。综合所有这些优势,康源久远双抗ADC相对与传统ADC有了一个革命性的飞跃发展。


康源久远双抗ADC(P-BsADC)技术平台的优势

1)传统的ADC是通过随机耦合而得到的混合物,终产物的临床用量很难被精确控制,同时会产生很多与PK, PD, 毒性,CMC 和 regulatory 相关的问题。康源久远的技术可以准确的连接多个小分子毒素,得到的双抗ADC是一个单一组分的药物;

2)携带Fc的双抗ADC使用定点反应偶联小分子毒素时,需打断抗体分子间的4个二硫键,造成结构极度不稳定,因而非常难以制备。这应该是到目前为止只有几个双抗ADC在临床阶段的主要原因。用PEG来替代Fc,在制备双抗ADC时有着绝对的优势,可以非常容易的合成得到理想的双抗ADC。而利用传统的ADC技术想要获得理想结构的双抗ADC会有很大的挑战;

3)利用传统的ADC技术获得的双抗ADC,结构的稳定性会是一个很大问题。康源久远的技术不存在这个问题;

4)携带Fc的ADC内吞后外排损失(recycling)严重,康源久远的双抗ADC结构没有Fc, 也就不存在recycling损失的问题;

5)康源久远双抗ADC没有Fc, 也就没有Fc引起的毒性,比如Fc引起的巨核细胞死亡,导致巨核细胞停止生产血小板而产生严重的毒副作用;又比如,携带Fc的ADC和正常细胞中的mannose receptor 结合导致的脱靶毒性;

6)传统的ADC技术是把疏水性药与抗体直接链接,因此会产生免疫原性。 康源久远是把疏水性药物连接在亲水性的PEG上,不仅不存在这个问题,PEG的属性还能降低蛋白药的免疫原性;

7)PEG药物耦合物和抗体的反应可在温和的水相进行,同时也有降低聚合物生成的功能;

8)因为使用亲水性PEG,增加DAR, ADC的稳定性不会有太大的影响;

9)相比传统的双抗ADC,康源久远的双抗ADC分子较小,因而会有较好的组织穿透性,这有利于实体瘤的组织穿透;

10)PEG 降低了对靶标的亲和力,增强了对目标靶细胞的选择性;

11)成熟的单链双抗制备技术,成熟的聚乙醇化技术,成药性高。


实验数据进一步证明了康源久远的双抗ADC(P-BsADC)技术:

1)高效的内吞,无Fc引起的外排 - 内吞效率比T-DM1或DS8201a高1倍

2)组织穿透性强 - 双抗ADC富集在小鼠肿瘤附近

3)细胞体外杀伤与动物体内杀伤类似或优于同类单抗ADC产品

4)对正常细胞的毒性小于同类单抗ADC产品

5)无Fc引起的相关毒性,比如血小板减少毒副作用

6)小分子药直接与PEG相连,体内循环稳定,毒副作用小

7)在体外人血清实验中和体内mice实验中检测不到游离的毒素

8)均一的payload保证药物的安全性

9)具有更好的选择性

10)生产工艺的巨大优势,

11)拓宽治疗窗口、实现unmet的临床治疗需求


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